Gincana, tarefa 03 - Fichamento 8

A telomerase em células-tronco hematopoéticas
PERINI, Silvana; SILLA, Lúcia M. R.  e  ANDRADE, Fabiana M.. A telomerase em células-tronco hematopoéticas. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. [online]. 2008, vol.30, n.1, pp. 47-53. ISSN 1516-8484.
“O sistema hematopoético é caracterizado por um constante turnover, ou renovação de células, que necessita de um constante esforço de replicação para manter as populações de leucócitos, plaquetas e eritrócitos. Estímulos apropriados como hipóxia, sangramentos ou infecções geram respostas deste sistema, que aumenta substancialmente a produção de novos tipos celulares individuais. Esta excelente capacidade regenerativa depende de uma população relativamente pequena de células-tronco hematopoéticas ou HSCs (Hematopoietic Stem Cells).” (p.47)
“Deste modo, o objetivo deste artigo é revisar o papel da telomerase e dos telômeros na biologia das células-tronco humanas hematopoéticas normais e malignas, assim como no envelhecimento das células normais.” (p.47)
“A hematopoese é iniciada em uma célula-tronco multipotente, com marcadores imunológicos CD34+,  principalmente, que pode dar origem às distintas linhagens celulares. Contudo, a diferenciação nas diferentes linhagens ocorre a partir de células-tronco progenitoras hematopoéticas, que passam por uma etapa de células comprometidas com o desenvolvimento restrito a somente uma das linhagens.” (p.48)
“Nas extremidades dos cromossomos,denominadas telômeros, existem seqüências repetitivas de DNA. Estas estruturas estão envolvidas em diversas funções biológicas essenciais, entre elas proteger os cromossomos de recombinações e fusões das seqüências finais com outros cromossomos; reconhecer danificações no DNA; estabelecer mecanismos para replicações dos cromossomos; contribuir na organização funcional cromossômica no interior do núcleo; participar na regulação da expressão genética, e servir à maquinaria molecular como um "relógio" que controla a capacidade replicativa de células humanas e a entrada destas em senescência celular.” (p.48)
“A perda do DNA telomérico induz a mesma maquinaria celular de que cromossomos quebrados fazem uso, ou seja, o retardo do ciclo celular e reparo do DNA, e, ainda, que os telômeros intactos têm funções importantes, permitindo a progressão do ciclo da célula e evitando a perda do cromossomo.” (p.48)
“Em células maduras normais e em diferenciação, como as células sangüíneas, a atividade da telomerase está em geral baixa ou inexistente. Já em células imortalizadas como as HSCs, na maioria das células-tronco formadoras de tecidos adultos, e nas células cancerígenas, encontra-se uma atividade aumentada desta enzima. A maioria das células tumorais e células-tronco embrionárias evita a senescência replicativa através do aumento da atividade da telomerase, que conduz à estabilização dos telômeros e poderia contribuir na aquisição de um "fenótipo imortal".(p.49)
“Da mesma forma que o comprimento telomérico está relacionado à maturação de HSCs, ele também se relaciona ao envelhecimento celular, pois, superados alguns limites de encurtamento dos telômeros, ocorre a morte celular, e células senescentes apresentam telômeros que não se recuperam com a mesma velocidade com que o fazem as células jovens. Portanto, o rápido encurtamento dos telômeros seria devido a uma redução progressiva da síntese de telomerase à medida que a idade avança.” (p.49)
“A proliferação das células-tronco está associada à perda do comprimento do telômero. Isto implica que, mesmo sendo observada em progenitores hematopoéticos e em suas progênies, a atividade da enzima telomerase seria incapaz de impedir o encurtamento do telômero, seja pela expressão insuficiente, ou pelo fato de a presença da enzima estar relacionada a outras funções celulares.” (p.49)
“Embora na maioria das células somáticas a atividade do telomerase esteja ausente, tem sido demonstrado que as células hematopoéticas primitivas podem exibir uma baixa atividade de telomerase. Apesar da atividade da enzima, o encurtamento do telômero é observado em leucócitos maduros e no progenitor hematopoético em culturas in vitro.” (p.49-50)
“Uma vez que o comprimento do telômero está associado ao número de divisões celulares permitido às células somáticas, incluindo as HSCs, o potencial proliferativo das células-tronco humanas parece estar diminuído após uma reconstituição hematopoética. Um bom exemplo é a reconstituição que ocorre nos casos em que pacientes sofrem uma mielossupressão, conjuntamente com um transplante de células-tronco. Nestes casos ocorre uma diluição do número de células reconstituintes da hematopoese, que deverão se esforçar para uma satisfatória proliferação celular, para serem capazes de preencher o compartimento mielossuprimido.” (p.50)
“É importante esclarecer que o tumor pode, freqüentemente, originar-se da transformação de células-tronco normais, enquanto o envelhecimento está associado com um declínio progressivo no número e/ou na funcionalidade de determinadas células-tronco.” (p.50-51)
“O comprimento do telômero das subpopulações de HSCs suportam a hipótese de que as células com maior potencial proliferativo são aquelas com telômeros mais longos. E a manipulação da enzima telomerase tem se mostrado importante nas tentativas para aumentar o período de expectativa de vida proliferativa de células-tronco humanas normais.” (p.51)
“Contudo, os papéis exatos dos telômeros e da telomerase em células-tronco específicas estão ainda sendo investigados. Algumas áreas ainda devem ser exploradas, tais como as diferentes vias de sinalização que conectam a atividade da telomerase e o comprimento do telômero com a funcionalidade de células-tronco.” (p.51)
“... Com a compreensão do mecanismo de auto-renovação das células-tronco, que muda a cada estágio de desenvolvimento, será possível manipular tais mecanismos, de uma maneira significativa e segura, utilizandose técnicas que permitam que a extensão ou a manutenção induzida do comprimento do telômero seja aplicada à prática clínica.” (p.52)